国医大师夏桂成分期辨治反复种植失败经验
发布时间：2023-10-24点击量：146
引用：陈颖君，殷燕云，顾旻，刘小翠，高志浩.国医大师夏桂成分期辨治反复种植失败经验[j].中医药导报,2023,29(3):217-220.
反复种植失败（recurrent implantation failure，rif）是指不孕症患者经历多个体外受精（in-vitro fertilization，ivf）或卵胞浆内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection，icsi）周期并移植多个胚胎而未发生胚胎着床或临床妊娠[1]。目前对于rif暂无统一的定义，2005年欧洲人类生殖与胚胎学学会（eshre）将rif定义为：移植3次以上优质胚胎或总移植胚胎数≥10枚未获得临床妊娠[2]。国内外学者比较公认的rif定义为：年龄＜40岁，新鲜周期移植或冻胚周期总共移植3次及以上，至少移植4个优质胚胎而未获得临床妊娠[3]。rif的病因病机是近年来国内外生殖医学的热门研究内容。多种因素可导致rif，其中母体因素包括年龄、母体及全身子宫局部免疫异常、甲状腺功能异常、血栓形成倾向、糖尿病、高血压、过度肥胖、不良生活习惯、不良心理因素等；子宫因素包括子宫内膜容受性、子宫内膜炎等；胚胎因素包括基因异常、透明带硬化、胚胎质量差等；其他因素包括不恰当的胚胎培养环境、移植技术、不恰当的超排卵方案及不明原因。此外，胚胎种植与子宫内膜种植同步性亦是导致rif的因素。目前针对冻融胚胎rif患者的西医主要治疗方法有：胚胎植入前遗传学筛查[4]、激光辅助孵化技术[4]、药物（雌激素、阿司匹林等）调整内膜厚度和改善局部血液供应[4]、子宫内膜搔刮术[5]及免疫治疗[6]等。虽然西医治疗在一定程度上提高了rif患者临床妊娠率，但相关操作可对胚胎造成损伤或引起并发症，且药物治疗效果不理想，不能满足临床需求。中医学治疗rif从整体出发，辨证论治，在提高卵子质量、改善卵巢储备功能、获取优质胚胎等方面，疗效满意。
夏桂成教授，第二届国医大师，江苏省中医药学会妇科专业委员会终身名誉主任委员，白求恩奖章获得者，享受国务院特殊津贴专家。夏桂成教授从事妇科医、教、研七十余年，在妇科经、带、胎、产、杂病等多种疑难杂病，尤其是不孕症的治疗上经验丰富。笔者有幸跟师随诊，受惠甚多，现将其分期辨治rif的临床经验总结如下。
1 病因病机
《女科经纶·嗣育门》[7]云：“种子之道有四，一曰择地。地者，母血是也；二曰养种。种者，父精是也；三曰乘时。时者，精血交感之会是也；四曰投虚。虚者，去旧生新之初是也。”种子之道，强调择地、育种、乘时、投虚的重要性。病因可归于母体和胎元2个方面。（1）母体方面：①择地。母血有两层含义，一为“血海之血”，即子宫内膜；二为阴长之水，即癸水之阴。月经期子宫内膜脱落，排泄瘀血，除旧生新，血海空虚，癸水处于低水平。随着月经周期阴阳运动，经后期阴长阳消，天癸阴水滋长，溶入血分，涵养血海，改善内膜血流，子宫内膜增长，为胚胎着床提供良好的土壤。②乘时。指种植窗开放时机，胚胎植入时状态需与子宫内膜同步，即经前期，阳长阴消，以癸阳增长为主，上则暖土扶脾，气血生化有源，下则温煦子宫，血海充盈，冲任气血旺盛，子宫内膜增长转化，松软且厚，为胚胎着床奠定基础。③投虚。rif患者多年愈五七，肾气渐衰，且历经多个超促排卵周期，进一步消耗肾中阴精，肾阴亏虚，癸水不足，难以润养胞脉。加之患者日久不孕，心肝气郁，气血失和致血瘀痰阻，胞宫无受孕之地。须补肾宁心疏肝，调理冲任气血，除瘀生新，此为投虚。（2）胎元方面：生殖之精藏于肾，籍肾阴、天癸之水涵养发育成熟。《易经·系辞》[8]云：“男女媾精，万物化生。”胎元禀受父母生殖之精的结合，若生殖之精薄弱，则胎元禀赋不足，着床不利或胎元基因缺陷，发育异常，优胜劣汰，屡孕屡堕。
病机总为肾虚阴阳失衡，以肾阴亏虚、癸水不足为主，心肝火郁为标。《傅青主女科·调经》[9]云：“经水出诸肾”。其一，肾精充盛，则血海满盈，月经如期而至，带下滋润，卵子成熟，进而种子育胎。rif患者多为高龄，经反复卵巢刺激，肾精愈耗，癸水不足，血海不充，内膜生长乏源，类似西医学上雌激素水平降低，子宫内膜菲薄，卵巢功能减退等病理情况。其二，阴阳互根，肾阴匮乏日久及阳，肾阳虚难以温煦胞宫，摄纳胚胎；肾阳不温脾土，气血生化乏源，癸水低下，血海不充，内膜不长，胚胎着床不牢。其三，子宫之藏在于肾，子宫之泻在于心，心肾相交，水火既济，子宫藏泻有序。夏桂成教授提出“心不宁则肾不实，心不静则阴不足”。rif患者在多重压力下，烦心伤神耗伤心血，心缺乏濡养则心不宁、心火旺，继而子宫行泻的功能，子宫不系，肾失封藏，则屡孕屡堕或反复种植失败。其四，肝藏血，肾藏精，精血同源相互滋生，肾阴亏虚，不能涵养肝血，且患者肝气郁结，气血运行受阻，瘀滞子宫，子宫无受胎之地。
2 补肾调周法
对于无可移植胚胎的rif患者，治疗目的以提高优胚率为主。夏桂成教授强调求子之道，调经为先。如《女科要旨·种子》[10]所言：“种子之法在于调经。”调畅月经，提高卵巢反应性，改善卵子质量，健运黄体功能，可利于助孕种子。夏桂成教授精研《易经》学说，根据负阴抱阳的太极圆运动阐述月经周期变化的机制，创立“补肾调周法”。其将月经周期分为经期、经后初期、经后中期、经后末期、经间期、经前前半期、经前后半期7个时期[11]，以补肾为基础，结合月经周期各期气血阴阳变化特点周期性序贯用药。
2.1 行经期——活血调经，重在除旧祛瘀[12] 行经期重阳转阴。一方面血海满溢，血室正开，阳气疏泄，排泄月经；另一方面祛除陈旧瘀积，为新生内膜奠定基础。方用五味调经汤加减（丹参、赤芍、白芍、茯苓、川续断、五灵脂、泽兰叶、艾叶、益母草等）。方中丹参合赤芍、白芍养血调经，五灵脂、益母草活血调经，艾叶温经行血，佐茯苓、泽兰叶利湿祛浊、除旧祛瘀，川续断泻中寓补、活血调经的同时补肾助阳、固纳子宫。全方活血调经，因势利导，除旧祛瘀。
2.2 经后期——注重“养” 经历行经期的排泄，肾阴、肾精、气血严重缺乏，精卵不得滋养，内膜失于润养。故而此期注重“养”，即厚膜、育种。一可滋养肾阴癸水，使血海得充，长养内膜，改善胚胎着床环境；二能滋养、募集精卵，促进发育，提高卵子质量。此期根据卵泡大小和内膜厚薄分三期调治。
经后初期当滋阴养血，以阴扶阴[12]。此期为阴长阶段，阴长较慢，内膜已脱落（内膜厚度＜6 mm），血海空虚，癸水不足。需蓄养阴血，促内膜生新及修复。方用归芍地黄汤加减（当归、赤芍、白芍、怀山药、山萸肉、熟地黄、炒牡丹皮、茯苓、怀牛膝、桑寄生、广郁金、制苍术、炙龟板等）。本方由四物汤合六味地黄丸加减而成，于血中滋阴，而滋阴在于肾，故加牛膝、桑寄生等。
经后中期当滋阴养血，佐以助阳[12]。此时血海渐充，内膜渐长（内膜厚度6～7 mm），卵泡发育渐趋明显（卵泡直径12～15 mm），可见生理性带下。重在滋长癸水，涵养血海，促进内膜增长及卵泡发育。故以滋阴养血为主，助阳为次。助阳目的，一为扶助阴长，二为补充阳的不足，三为阴长之动。在前方基础上少佐助阳之品，于阳中求阴，则阴得阳升而源泉不竭。
经后末期滋阴助阳，阴阳并调[12]。此期与经间排卵期紧密相连，内膜接近转化（内膜厚度＞7 mm），卵泡直径可达16 mm，可见蛋清样白带，质量较前稍稠。此时阴长水平已达中高度或高度，其阴长活动较前迅速，而阴长伴随迅速的阳消，需要补充大量的阳，以保障阴有充分的化生。方用补天五子种玉丹加减（丹参、赤芍、白芍、怀山药、山萸肉、茯苓、川续断、菟丝子、杜仲、怀牛膝、五灵脂、鹿角霜、炙鳖甲、广木香等）。
2.3 经间期——补肾活血，重在促新[12] 经间期“重阴转阳”。肾中阴精充盛化生阳气，出现呈氤氲之候。随心、肾阳气推动，子宫以泻为主，子门开放，阴精下泄，排出锦丝样白带及成熟卵子，迎接精子的到来。卵子排出是为受孕育胎，需补肾以固摄胎元，同时予活血，促进气血活动，使冲任通畅，排除过多的水湿浊液，保障卵子顺利排出。方用补肾促排卵汤加减（炒当归、赤芍、白芍、怀山药、熟地黄、牡丹皮、茯苓、川续断、菟丝子、鹿角片、山萸肉、五灵脂、红花等）。本方重在补肾，以归芍地黄汤为基础，血中养阴，奠定肾阴癸水的作用，使阴长至重，达到“转阳”的前提；川续断、菟丝子、鹿角片温补肾阳，一为阳中扶阴，二为阳长服务；鹿角片还有通利之功，能推动气血生发，活血化瘀，通达冲任；怀山药、茯苓健脾助阳；当归、赤白芍、红花、五灵脂养血活血。全方补肾活血，促进经间期由阴向阳的转化，排卵助孕。
2.4 经前期——温补肾阳、助阳理气 经前期为胚胎着床时期，是阳长阴消的阶段。《傅青主女科·种子》[9]云：“夫寒冰之地，不生草木；重阴之渊，不长鱼龙。今胞胎既寒，何能受孕。”温补肾阳，一为温煦子宫，转化内膜，育土培元，使子宫易于容物；二为温化经间期“重阴”下泄的水湿浊液，“离照当空，阴霾自散”，为胚胎种植提供良好的环境。阴阳互根，阴消是为更好的资助阳长，故此期需同时滋阴，为阳长提供物质基础。此期分两阶段调治。
经前前半期补肾助阳，扶助阳长[12]。此时卵子排出形成黄体，开始分泌孕激素，基础体温上升。阳愈长，阴愈消。《景岳全书·新方八略引》[13]曰：“善补阳者，必于阴中求阳”。要维持阳长，除补阳外，还需大量滋阴，保证阳长的物质供应。方选毓麟珠加减（由丹参、赤芍、白芍、怀山药、山萸肉、茯苓、川续断、菟丝子、杜仲、紫石英、醋鳖甲等组成）。方中紫石英补肾助阳暖宫为君；丹参、赤芍、白芍暗含四物汤之意，补血调冲；怀山药、山萸肉、醋鳖甲滋补肝肾，阴中求阳；川续断、菟丝子平补肾阴肾阳，共为臣药。
经前后半期助阳理气，补理兼施[12]。此期是阳长至重后，阳长的维持时期，阳长运动较上一时期缓和，基础体温仍维持在高温相或稍有波动。前人经验“经前以理气为先”：其一，气行则血行，理气调经，可使经血排泄更为通畅；其二，此期心肝气火波动，如出现烦躁胸闷、乳房胀痛、小腹胀、口糜等症状，五行中心肝郁火可克服脾胃，故需理气解郁，调理脾胃；其三，因“冲任气血旺盛”，而理气可调节冲任气血[14]。方用毓麟珠加制香附、牡丹皮、广陈皮。制香附疏肝理气，牡丹皮清心除烦，广陈皮理气健脾，共奏助阳理气之功。
3 移植前后调护
3.1 移植前——清心滋肾，心肾合治，改善母体内环境 对现有可移植胚胎的rif患者，目的以调理母体内分泌环境为主。rif患者常见症有：反复种植失败，月经后期，量少；或面色晦暗，腰酸；或五心烦热，汗出，夜寐难安；或胸胁乳胀，烦躁；舌红少苔，脉细数或细弦。方予清心滋肾汤合越鞠丸加减（由钩藤、莲子心、黄连、熟地黄、山萸肉、怀山药、茯苓、茯神、制苍术、广木香、广郁金、合欢皮等组成）。方中莲子心清心火，黄连清心胃之火，佐莲子心加强清心作用；钩藤清心肝安神魄；熟地黄、山萸肉、怀山药滋肾养阴，治疗肾阴癸水不足之本；茯苓、茯神健脾安神；再合越鞠丸加减理气开郁。全方心肾合治，清滋同调，再佐以疏肝，待肾阴滋长，心肝火降，心肾相交，阴阳调和，则诸症皆愈。若患者脾虚易腹泻则去熟地黄，加炒白术；若失眠症状加重，则酌加酸枣仁、首乌藤养心安神，或青龙齿、紫贝齿镇静安神。
3.2 移植期——行内膜准备 胚胎移植期的重要问题为内膜的准备，而内膜调理又重“培土”“施肥”。经前期阳长阴消，促进癸阳增长，可温煦子宫，使子宫内膜松软增厚，温化水湿浊液，使胚胎有可种植之地，即“培土”。《傅青主女科·种子》[9]载：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”临床上，改善内膜血流有助于提高胚胎移植的临床妊娠率[5]。因此，在经前期治疗的基础上，夏桂成教授常予活血养血之品以改善子宫内膜血流灌注，给予胚胎充分的营养，即“施肥”。药用红花、当归、水蛭、地龙、紫河车等。
3.3 孕后调理——顾护胎元 rif患者素体肾虚，且移植胚胎先天肾精不足，移植后较自然妊娠流产几率高。《济阴纲目·论胎前调理法》[15]引《女科集略》曰：“母之肾脏系于胎，是母之真气，子之所赖也。”补养肾气是顾护胎元的重要方法。肾主封藏，孕后子宫得肾气、肾阳、肾阴的支持，有助于子宫封藏，胚胎稳固。夏桂成教授认为补养肾气以固先天之本是主要治法，但需与养血相结合。女子以血为用，孕后血聚养胎，故不能忽视养血的重要性。方用寿胎丸加减（由菟丝子、桑寄生、川续断、阿胶、杜仲、怀山药、砂仁、艾叶炭等组成）。方中菟丝子、桑寄生、川续断、杜仲补肾强筋骨，强壮胎气；阿胶滋补肾阴；怀山药补肾健脾安胎；砂仁理气健脾；艾叶炭温经止血；诸药共奏补肾养血安胎之功。夏桂成教授重视“7、5、3”奇数律理论在安胎中的应用。《景岳全书·妇人规》言：“所以屡见小产、堕胎者，多在三、五、七月之间。下次之堕，必如期复然。”故夏桂成教授根据患者在停经30、50、70、90 d时的病情及心理状态的变化，辨证用药，如心烦失眠者，加莲子心、酸枣仁；胃脘不适、恶心呕吐明显者，加广陈皮、姜竹茹；出血量稍多者，加地榆炭、白及粉等。
3.4 调畅情志，顺应自然 《景岳全书·妇人规》[16]云：“凡欲念不遂，沉思积郁，心脾气结，致伤冲任之源，而肾气日消，轻则或早或迟，重则渐成枯闭。”足见情志因素对月经周期及生殖节律的影响不可忽视。《神农本草经疏·续序例上》[17]亦云：“夫喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七者，皆发于情者也……只宜以识遣识，以理遣情，此即心病还将心药医之谓也。”夏桂成教授常言：“治病先治人，治人先调心。”临床上rif患者情绪焦虑紧张不利于受孕，除在中药添加疏肝解郁之品外，还需要对患者及家属进行心理疏导，缓解其不良情绪，进而建立规律的月经周期，恢复生殖节律及受孕机能。前人云“静能生水”，癸水为精卵发育的重要物质，静者首在保证睡眠。夏桂成教授认为早睡且睡眠质量好，才能保证带下。锦丝带下的量可验证精卵的发育，且排卵在子夜时分，熬夜不利于卵子排出，进而影响ivf获取的卵子数量和质量，故而常嘱患者重视睡眠，顺应自然作息，切忌熬夜。对于夜寐欠安的患者，夏桂成教授常予琥珀粉、灵芝粉安神助眠。
4 验案举隅
患者，女，36岁，2020年6月15日初诊。主诉：结婚7年，未避孕未孕5年。外院自然周期b超监测双侧afc：3～4枚，其中3个周期示：未破裂卵泡黄素化综合征。2017年查hsg示：左侧输卵管近端阻塞可能，右侧输卵管极不通畅，宫腔内膜息肉可能。2017年3月行宫腔镜下子宫内膜息肉摘除术。2017年10月至2020年4月期间ivf6次，fet4次，其中优质胚胎4枚，未孕。平素月经欠规律，5～6 d/35～45 d，量少，无痛经，否认性交痛。末次月经：2020年6月8日。刻下症见：月经周期第8天，腰酸明显，心情焦虑烦躁，纳可，夜寐难以入睡，偶有盗汗，大便干，小便调。舌质红，苔白，脉细数。辅助检查：（1）性激素六项：amh：0.6 ng/ml，e2：20 pg/ml，lh：4.37 iu/l，fsh：8.95 iu/l，
t：39.37 nmol/l，p：0.93 ng/ml。（2）糖类抗原125、糖类抗原199、生殖免疫全套、夫妇双方染色体、妇科b超子宫附件均未见异常。西医诊断：原发性不孕症；反复种植失败。中医诊断：不孕症；辨证：肾阴虚，心肝火旺。治法：清心降火，滋肾养阴。方予清心滋肾汤合越鞠丸加减，处方：钩藤10 g，莲子心5 g，黄连3 g，熟地黄10 g，山萸肉9 g，怀山药10 g，茯苓10 g，茯神10 g，制苍术10 g，广木香10 g，广郁金10 g，合欢皮9 g，酸枣仁15 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。
2诊：2020年7月10日，患者诉腰酸明显减轻，寐可，无烦热、盗汗等症状，经期将至，乳房胀满不适，小腹坠胀。治以活血调经，方予五味调经汤加减，处方：丹参10 g，赤芍10 g，白芍10 g，茯苓10 g，川续断10 g，川牛膝10 g，五灵脂12 g，泽兰叶12 g，艾叶6 g，益母草15 g。5剂，煎服法同前，经净停服。
3诊：2020年7月18日。末次月经：2020年7月12日。刻下月经周期第7天，属经后初期。方予归芍地黄汤加减，处方：炒当归10 g，赤芍10 g，白芍10 g，怀山药10 g，山萸肉6 g，熟地黄12 g，炒牡丹皮9 g，茯苓10 g，怀牛膝10 g，桑寄生10 g。5剂，煎服法同前。
继予补肾调周法序贯治疗多个月经周期，2020年9月至2021年5月期间行ivf3次，累积胚胎，于2021年5月鲜胚移植1次未孕，继予中药序贯治疗。2021年6月30日移植1枚ⅱ级胚胎。移植后方予越鞠丸合毓麟珠加减，处方：丹参10 g，赤芍10 g，白芍10 g，怀山药10 g，制香附10 g，牡丹皮10 g，茯苓10 g，川续断10 g，杜仲10 g，鹿角片10 g，五灵脂10 g，醋鳖甲10 g，广陈皮6 g。14剂，煎服法同前。14 d后查hcg：380.3 miu/ml，并予寿胎丸加减。2021年8月2日妇科b超示：宫内妊娠，可见孕囊1枚。2021年8月30日宫腔三维示：孕囊见胎心搏动。期间患者多次复诊，根据孕期症状予以加减用药。后随访知患者已足月剖宫产1女，母女均体健。
按语：本案为高龄患者，婚久不孕，月经失调且既往多次卵巢刺激，肾精愈耗，为肾虚证，以肾阴虚，癸水不足为主。肾阴虚心肾失交，肾水不能上济心阴，心火偏亢则夜寐难安；肝肾同源，肾阴虚化血无力，不能涵养肝木，肝阳上亢则心情烦躁，即心肝火旺。结合脉象，本病以肾阴虚为主，心肝火旺为标。治疗当补肾调周，清滋同调。初诊时患者历久不孕，焦虑、烦躁、失眠等症状尤为突出。夏桂成教授本着“治人先调心”的理念，以清心降火为主，滋肾养阴为辅。方用清心滋肾汤合越鞠丸加减，方中莲子心为君，专清心火，交济心肾；钩藤清心肝安神魂；黄连清心胃之火，助莲子心加强清心安神之功，共为臣药。熟地黄、山萸肉、山药滋阴补肾，治肾阴虚癸水不足之本，亦为臣药。气郁不舒者多夹痰湿，故予越鞠丸加减理气燥湿解郁，去山栀、川芎等，加予广郁金、广木香增强理气解郁之效。心神不宁者须防痰湿侵袭心窍，佐以茯苓利湿化痰宁心，再佐以茯神、合欢皮、酸枣仁宁心安神。2诊时患者心肝火旺症状明显改善，治疗以补肾调经为要。夏桂成教授认为受孕是一个复杂的过程，须具备下列条件：肾中精气充盛，具备发育成熟的精卵，天癸至，癸水充盛，冲任通盛，月经应候，阴阳交睛，两精相搏，子宫摄受，温煦育麟[18]。临床常见月经失调类病证，亦如《丹溪心法·附断子法》云：“经水不调，不能成胎”[19]。考虑患者临近经期，夏桂成教授选用五味调经汤加减。方中丹参、赤芍活血化瘀，共为君药；经水常带湿浊，予茯苓、泽兰利湿祛浊为臣药；辅以白芍调经、艾叶温经行血；“经水出诸肾”[9]，加入川续断、牛膝，活血调经的同时，补肾固纳子宫，使全方泻血得当，不致损正。3诊时患者正值经后初期，按补肾调周法序贯治疗，当滋阴养血，遂予归芍地黄汤加减，即六味地黄丸合四物汤加减组成。四物汤取当归、白芍，一动一静，一阳一阴，为养血之本。六味地黄丸滋阴补肾，又因此期为经后，血海亏虚，癸水不充，癸水源于肾，予牛膝、桑寄生加强滋阴补肾之效。后续继予补肾调周法序贯，旨在恢复月经节律，提高卵巢反应性以获取更多的优质胚胎，提高临床妊娠率。移植后予越鞠丸合毓麟珠加减，毓麟珠以四君四物为基础，在补气养血基础上加予补肾温阳之品，如杜仲、鹿角片等。全方温煦胞宫，补气养血，为胚胎着床奠定基础。又因此时为经前期，当“理气为先”，加之前一周期fet失败，患者心情焦虑，合越鞠丸理气解郁。治疗期间，配合情绪调治与疏导，树立其信心，最终成功受孕。
5 结 语
反复种植失败病因复杂，且随着反复种植失败发生率升高，许多西医治疗手段受限，是辅助生殖面临的难题之一。夏桂成教授依据患者体外受精—胚胎移植的不同阶段，制定不同治疗方案，以“补肾调周法”为基本准则，分期辨治，予中药周期性序贯疗法提高rif患者临床妊娠率。对于现无可移植胚胎者，其强调予“补肾调周法”中药序贯，以提高卵巢反应性、募集更多卵泡、形成高质量胚胎为主；对于现存可移植胚胎者，夏桂成教授在“补肾调周法”的基础上，清心滋肾，以改善患者内分泌环境，改善子宫内膜容受性为主。此外，夏桂成教授重视孕后安胎及调理患者情绪，养护同调。
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（收稿日期：2022-08-08
编辑：时格格）